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Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement

L'objectif de recherche de notre unité consiste en l'acquisition de connaissances sur l'impact des facteurs environnementaux et de susceptibilité génétique, ainsi que de leurs interactions, dans la survenue, l'évolution et la prise en charge des maladies liées au vieillissement chez l'Homme. Deux grands domaines sont étudiés: les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives. Ces recherches sont abordées grâce à l'intégration, au sein même de l'unité, d'un savoir-faire en épidémiologie et d'une maîtrise d'outils de biologie moléculaire adaptés à l'approche épidémiologique, intégrant les avancées récentes de la génomique à haut-débit, de la transcriptomique, de la protéomique et de la bioinformatique.

Notre projet est organisé selon 3 axes étroitement liés :

  • 1.Santé publique et épidémiologie des maladies cardiovasculaires,
  • 2.Recherche de déterminants moléculaires des maladies cardiovasculaires par analyse protéomique et approches gène candidat,
  • 3.Recherche de déterminants moléculaires des maladies neurodégénératives par analyse transcriptomique et approches gène candidat.

Ces travaux permettront de déboucher sur de nouveaux concepts dans l'approche des maladies liées au vieillissement. L'analyse des tendances d'évolution des maladies cardiovasculaires permettra d'estimer leur impact en santé publique. L'identification de marqueurs protéiques favorisera le développement d'approches de prévention plus ciblées. La mise en évidence de gènes candidats originaux et d'interactions gène-environnement initiera la découverte de mécanismes physiopathologiques nouveaux et fournira des cibles pour de nouveaux traitements. Les liens étroits existant au niveau moléculaire entre risque vasculaire et neurodégénératif pourront conduire à l'établissement d'une nouvelle classification des maladies. Les connaissances ainsi générées permettront d'appréhender la complexité du déterminisme des maladies multifactorielles grâce à un abord épidémiologique moléculaire.

Notre programme de recherche s'articule autour de trois thèmes supportés par des équipes travaillant en étroite relation permanente tant au niveau des concepts que des techniques :

Equipe 1 : Santé publique et épidémiologie des maladies cardiovasculaires


altLes objectifs de cette équipe consistent, à partir d'une logistique épidémiologique performante et de différentes études descriptives et analytiques, à estimer les risques vasculaires et à analyser leurs impacts en population.En matière d'épidémiologie descriptive des maladies cardiovasculaires, les travaux reposent sur le registre de morbidité des cardiopathies ischémiques de la Communauté Urbaine De Lille qui travaille en étroite collaboration avec les deux autres registres français (Bas-Rhin et Haute-Garonne) ainsi qu'avec d'autres registres du programme MONICA (Belfast, Augsbourg, Barcelone…). L'évolution des traitements a bouleversé le pronostic des affections cardiovasculaires, notamment coronaires. Les classifications évoluent et l'accroissement de l'espérance de vie des patients coronariens favorise l'augmentation à terme de l'insuffisance cardiaque dans les populations occidentales. Ces évolutions nécessitent une surveillance approfondie qui puisse garantir une continuité et une homogénéité dans la production des indicateurs épidémiologiques. Une nouvelle enquête de population sur échantillon représentatif est prévue (enquête MONALISA). Pratiques de soins et traitements donnés à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde sont en cours de recueil en vue d'analyses détaillées. En matière d'épidémiologie analytique, nous travaillons sur différentes enquêtes cas-témoins et prospectives, dont en particulier, l'étude prospective PRIME qui a atteint un suivi de 10 ans. La certification des cas est en cours et permettra d'augmenter significativement la puissance statistique de cette étude. Une analyse approfondie des facteurs de risque classiques des maladies cardiovasculaires continuera d'être développée au travers de l'étude de la surcharge pondérale, de l'obésité et du diabète, ainsi que de la nutrition, tant au niveau descriptif et analytique que génétique et moléculaire. Plusieurs programmes de recherche régionaux et européens en épidémiologie génétique sur l'obésité de l'adulte et de l'enfant sont en cours. Une approche particulière du regroupement de ces facteurs de risque autour notamment du syndrome métabolique sera poursuivie. Les moyens logistiques apportés par le Centre de Ressources Biologiques et par la plate-forme de génomique à haut-débit de la Génopole permettront, dans chacune de ces études, d'analyser l'impact des nouveaux facteurs de susceptibilité génétique issus des travaux des deux autres équipes et de vérifier l'impact de ceux issus de connaissances physiopathologiques.


Equipe 2 : Recherche des déterminants moléculaires des maladies cardiovasculaires par analyse protéomique et approches gène candidat.


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Les possibilités offertes par les outils des plates-formes de hautes technologies nous ont amené à développer une stratégie de recherche de gènes candidats originaux à partir d'analyses protéomiques différentielles. Des collaborations étroites avec les cardiologues nous ont permis de monter des études cliniques permettant de recueillir des échantillons biologiques adaptés à ces approches. Trois champs pathologiques ont été choisis : les anévrysmes de l'aorte abdominale, l'infarctus du myocarde du sujet jeune et l'insuffisance cardiaque chronique. La stratégie utilisée consiste à comparer le protéome des cellules de patients atteints de ces affections à celui de cellules de sujets non atteints. Les cellules utilisées pour ces comparaisons sont les macrophages et les cellules musculaires lisses. Des techniques d'électrophorèses bidimensionnelles et de puces à protéines sont employées. Un lourd travail d'exploitation bioinformatique des données en aval et en amont de ces expériences est réalisé. Cette approche a déjà été validée et les premières cartes du protéome des macrophages et des cellules musculaires lisses ont été produites par l'unité. Cette équipe effectue également une mise au point des techniques de protéomique afin d'en augmenter la sensibilité et de pouvoir analyser des protéomes sur des quantités réduites de tissus, voire directement sur plasma ou sérum. Une fois ces nouvelles protéines, connues ou inconnues, déterminées, un travail de remontée au gène et de recherche de polymorphismes sera planifié. Ces nouveaux facteurs de susceptibilité génétique seront testés dans les études épidémiologiques définies dans l'équipe 1 sur le risque vasculaire et dans les études utilisées par l'équipe 3 sur le risque neurodégénératif. Des analyses de transcriptome par puce à façon seront également effectuées. Dans cet objectif, une puce à ADN a été réalisée pour intégrer les gènes connus suspectés d'être impliqués dans le remodelage (famille des métalloprotéases).


Equipe 3 : Recherche des déterminants moléculaires des maladies neurodégénératives par approches transcriptomique et gène candidat.


Les liens épidémiologiques existant entre maladies cardiovasculaires et démences, en particulier, nous ont permis d'enrichir la connaissance de ces deux affections.Néanmoins, la découverte de nouveaux gènes candidats dans les démences, malgré l'identification de régions chromosomiques d'intérêt dans les expériences de clonage positionnel sur des populations de sujets apparentés, progresse relativement lentement. En effet, ces régions restent larges et le nombre des gènes potentiellement présents est très grand. C'est pourquoi nous avons élaboré une stratégie permettant de coupler les informations issues de ces criblages avec des données fonctionnelles. Une puce à ADN a été conçue à partir de la prédiction de l'ensemble des gènes présents dans les régions chromosomiques ciblées. Une analyse transcriptomique différentielle a été effectuée sur des banques de cerveaux de patients atteints de maladie d'Alzheimer certaine, comparés à des cerveaux de témoins sains. Parallèlement, sur ces mêmes tissus, des puces pangénomiques Affymetrix ont été utilisées. Un lourd travail d'exploitation bioinformatique des données en aval et en amont de ces expériences est réalisé dans notre unité. La confrontation de ces données doit nous permettre de mettre en évidence un certain nombre de gènes candidats dans les régions chromosomiques d'intérêt et de converger plus rapidement sur de nouveaux gènes candidats. Une fois ces gènes sélectionnés, une recherche systématique de polymorphismes sera effectuée. L'impact des cibles ainsi identifiées sera évalué dans d'autres types de maladies neuro-dégénératives : la démence fronto-temporale, démences à corps de Lewy, la maladie de Parkinson sporadique. Enfin, nous explorerons également l'impact de ces facteurs chez des individus présentant des atteintes légères des fonctions cognitives, ne permettant pas d'affirmer l'existence d'une démence, afin d'identifier les individus qui, à terme, présenteront une conversion vers la démence. Des collaborations avec une équipe américaine (au travers d'une demande de grant NIH) et des équipes européennes sont en cours afin de garantir des tailles d'échantillons suffisantes et des analyses internationales indépendantes. L'impact des gènes candidats ainsi identifiés sera étudié dans les études épidémiologiques définies dans l'équipe 1 et dans l'équipe 2 sur le risque vasculaire. Dans ce contexte, la puce à ADN regroupant les gènes impliqués dans le remodelage sera utilisée également sur les cerveaux.

Les travaux produits par ces trois équipes sont étroitement liés. Les connaissances nouvelles qu'ils génèreront permettront d'aborder la complexité du déterminisme des maladies chroniques multifactorielles. Les résultats attendus s'inscrivent dans trois grandes directions, intégrées pour ouvrir de nouveaux concepts dans l'approche des maladies liées au vieillissement, dans leur prévention et dans leur traitement, et répondre ainsi aux missions de l'INSERM en Santé Publique, Physiopathologie et Thérapeutique :

 

  • 1. L'analyse des tendances des maladies cardiovasculaires ainsi que la diffusion de l'utilisation des marqueurs protéiques en population permettront d'appréhender l'impact de ces affections et de mettre en place des politiques de prévention plus ciblées.
  • 2. La mise en évidence d'interactions gène-environnement et de gènes candidats originaux permettra de découvrir des mécanismes physiopathologiques nouveaux et de proposer des cibles pour de nouveaux traitements.
  • 3. Les liens étroits existant au niveau moléculaire entre risque vasculaire et risque neurodégénératif doivent conduire à l'établissement de nouveaux concepts de classification des maladies.

 

Nom du Laboratoire: Public health and molecular epidemiology of aging-related diseases
Directeur de l'Unité: Philippe Amouyel, Jean-Charles Lambert
Contact DN2M: Jean-Charles Lambert
Email: Cette adresse email est protégée contre les robots des spammeurs, vous devez activer Javascript pour la voir.
Telephone: +33 3 20 87 77 10
Adresse: UMR-S 1167 - Institut Pasteur de Lille, 1 rue du Professeur Calmette - BP 245 - 59019 Lille cedex

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